溫抗體型自身免疫性溶血性貧血的癥狀是什么？溫抗體型自身免疫性溶血性貧血怎么治療？

　　一、發病原因

　　溫性抗體型溶血性貧血，按其病因均可分為原因不明性(原發性)和繼發性兩大類。淋巴增殖性疾病是繼發性溫抗體型AIHA最常見的病因，占一半左右，其次是自身免疫性疾病。繼發性溫抗體型AIHA的原發疾病包括所有的造血系統腫瘤(如白血病、淋巴瘤、骨髓瘤和原因不明性巨球蛋白血癥)、結締組織病(如系統性紅斑狼瘡、硬皮病、類風濕性關節炎)、感染性疾病特別是兒童病毒感染、免疫性疾病(如低丙種球蛋白血癥、異常球蛋白血癥、免疫缺陷綜合征)、胃腸系統疾病(如潰瘍性結腸炎)及良性腫瘤(如卵巢皮樣囊腫)。Petz收集1956～1973年文獻報道656例溫抗體型AIHA，其中原發性僅292例(45％)，而繼發性達364例(55％)。近年報道尚有甲狀腺功能亢進、骨髓增生異常綜合征、血卟啉病、肺癌、急性重型肝炎、陣發性睡眠性血紅蛋白尿癥及戈謝病等伴發AIHA者。

　　二、發病機制

　　1、抗紅細胞自身抗體的產生機制尚未闡明，可能的因素有以下諸方面。

　　(1)病毒感染可激活多克隆B細胞或化學物與紅細胞膜相結合：改變其抗原性等均可能導致自身抗體的產生。

　　(2)淋巴組織因感染、腫瘤以及免疫缺陷等因素可使機體失去免疫監視功能：無法識別自身細胞，有利于自身抗體的產生。

　　(3)T輔助細胞(Th)平衡失調：Th2功能亢進，主要產生IL-4、IL-6和IL-10，激活B淋巴細胞使其功能異常亢進，產生自身紅細胞抗體。

　　2、AIHA紅細胞的破壞形式和機制

　　(1)血管外紅細胞破壞：主要見于溫抗體型AIHA。紅細胞膜上因吸附IgG而被致敏。不完全抗體致敏的紅細胞不足以立即在血管內破壞而溶血，但可被巨噬細胞反復吞噬而溶血。巨噬細胞膜上可有1×106IgG的Fc受體(FcR)，隨巨噬細胞的活躍程度而增減，受體有3種類型：FcRⅠ、FcRⅡ和FcRⅢ。FcRⅠ幾乎都被血漿內單體IgG所占領。FcRⅡ與雙體IgG相結合，僅FcRⅢ對IgG3及IgG1有重要作用(IgG3>IgG1)，而對IgG2及IgG4無反應。IgG1與FcRⅢ結合后的主要反應為吞噬作用，而IgG3與FcRⅢ結合后則為細胞毒溶解，最后都在脾內破壞。具有IgG3的患者都有溶血征象，而單獨IgG1者僅65％有溶血反應。因此IgG3對致敏紅細胞的破壞遠較其他亞型嚴重，而IgG4幾乎無反應。紅細胞破壞的速率與紅細胞上吸附的IgG數量不一定成比例。不同病例有同樣IgG數量致敏的紅細胞，其生存期各不相同。

　　吸附有IgG3或IgG1的紅細胞一旦與巨噬細胞相遇，其接觸部分即有變形，最后被吞噬；往往僅有一部分膜被拖住而消化，膜發生缺損，雖能自行修復，但膜蛋白及磷脂類物質反復喪失后，紅細胞趨向于球形，最終主要在脾索內阻留破壞。巨噬細胞膜上也有C3b受體，如果紅細胞膜同時被IgG和C3致敏，則可加速脾臟對紅細胞的破壞作用。

　　巨噬細胞的吞噬過程包括“識別”、“附著”與“攝入”3個階段；其中“識別”由巨噬細胞表面的IgGFcR及C3bR共同介導，但“附著”主要依賴C3bR，而“攝入”則主要依賴IgGFcR。C3b的“附著”加上IgG的“攝入”促進，明顯增強了巨噬細胞的效應而致嚴重溶血，而且破壞場所主要在脾臟。

　　單獨補體致敏紅細胞，除補體被遠離紅細胞的免疫復合物激活而結合在紅細胞膜上導致血管內溶血外，也可使致敏紅細胞在肝內破壞，因為肝臟體積大，血流豐富，巨噬細胞數量較脾臟相對為多。但單純C3型血管外溶血一般都較輕，因為僅有“附著”而無攝入，可能不致被吞噬。

　　單核吞噬細胞也有IgAFcR，所以被IgA致敏的紅細胞主要在脾內破壞；對溫性IgM不完全抗體，單核吞噬細胞無相應的受體。IgM有激活補體作用，但溫性IgM不能激活全補體，僅能達到C3階段，與巨噬細胞C3受體相結合，最后多在肝內破壞。

　　(2)血管內溶血：常見于陣發性冷性血紅蛋白尿，較少見于冷凝集素綜合征，但在溫性抗體中極罕見。血管內紅細胞破壞主要由于抗體激活補體，通過傳統途徑引起溶血。抗體(主要系IgM，少見有IgG，IgG中以IgG3最活躍，其次為IgG1及IgG2)與紅細胞膜上的抗原結合后，抗體結構發生變異，使原來被掩蓋的位于Fc段上的CH2區域補體結合點暴露，與C1q相結合(C1由C1q、C1r、C1s組成)。當C1q被結合后結構發生變異，露出酶活性部分，作用于C1s，最終導致C1分子被激活(C1)，隨后C3激活，裂解為C3b。通過一系列激活和裂解作用使C5b與C6～9結合成復合體，淹沒在紅細胞雙層脂膜中，發生離子滲漏，特別是鉀離子喪失鈉離子進入細胞，紅細胞腫脹，以致在血管內溶血。

　　溫抗體型自身免疫性溶血性貧血并發甲狀腺功能亢進、骨髓增生異常綜合征、血卟啉病、肺癌、急性重型肝炎、陣發性睡眠性血紅蛋白尿癥及戈謝病等。

　　自身免疫性溶血性貧血（Autoimmunehemolyticanemia，AIHA）：系體內免疫功能調節紊亂，產生自身抗體和（或）補體吸附于紅細胞表面，通過抗原抗體反應加速紅細胞破壞而引起的一種溶血性貧血。自身免疫性溶血性貧血根據抗體作用于紅細胞膜所需的最適溫度，可分為溫抗體型和冷抗體型。

　　發病以女性為多見，尤其是原發性者，從嬰兒至老年都可累及，有報道73％為40歲以上，本病的臨床表現多樣化，輕重不一，以慢性為多，急性發病多發生于小兒，特別是伴有感染者，偶見于成年，起病急驟，有寒戰，高熱，腰背痛，嘔吐和腹瀉，癥狀極嚴重，可有休克及神經系統表現，如頭痛，煩躁以至昏迷，慢性起病可先有頭昏及全身虛弱，幾個月后才發現貧血，程度不等。

　　積極治療原發病，防止病情的發展。只要日常生活和飲食注意調整，貧血是可以預防的。預防貧血，首先要為骨髓提供充足的造血物質。鐵是制造血紅蛋白的主要原料。嬰幼兒需要更多的鐵以適應生長發育的需要。平時有意識多吃含鐵豐富的食物，如瘦肉、豬肝、蛋黃及海帶、發菜、紫菜、木耳、香茹、豆類等。注意飲食的合理配合，如餐后適當吃些水果，水果中含有豐富的維生素C和果酸，能促進鐵的吸收。而餐后飲用濃茶，因鐵與茶中的鞣酸結合生成沉淀，影響鐵的吸收。而用鐵鍋烹調食物，對預防貧血大有益處。

　　1、外周血正常色素貧血，血片上可見多量球形細胞，1/3的患者有數量不等的幼紅細胞，偶見紅細胞被吞噬現象，網織紅細胞多增高，極個別可達50％，半數以上白細胞數正常，急性溶血階段白細胞增多，甚至有類白血病反應，血小板數多在正常范圍，但也有以血小板增多為首見者。

　　2、骨髓象呈增生象，以幼紅細胞增生為主，粒/紅比例倒置，病程中幼紅細胞可呈巨幼樣變，但血清葉酸及維生素B12測定都在正常范圍。

　　3、抗人球蛋白(Coombs)試驗(簡稱AT)直接抗人球蛋白試驗(DAT)是測定結合在紅細胞表面不完全抗體和(或)補體較敏感的方法，為診斷AIHA較特異的實驗室指標，紅細胞膜的Q電位使2個紅細胞間保持一定的間距，不完全抗體(IgG)分子較小，無法嫁接在2個鄰近的紅細胞，而只能和1個紅細胞抗原相結合，用正常人血清免疫家兔，取得抗人球蛋白血清，抗人球蛋白抗體是完全抗體，可與多個不完全抗體的Fc段相結合，起搭橋作用而使致敏紅細胞發生凝集現象，由于免疫血清的不同，可制備抗IgG和(或)抗補體的特異Coombs血清，根據Coombs試驗的結果，溫抗體型AIHA又可分為3種亞型：IgG型(20％～66％)，IgG+C3型(24％～63％)和C3型(7％～14％)。AIHA血中有時可找到游離抗體，可經間接抗人球蛋白試驗(IAT)或胰蛋白酶處理后的紅細胞加以鑒定，這類患者溶血往往嚴重。

　　4、其他血清試驗華氏反應可陽性，血清丙種球蛋白增加，抗核抗體陽性及C3下降。

　　對一般貧血病人來說，首先應考慮給予高蛋白飲食。這可以通過食用動物的瘦肉以及肝，腎等內臟，獲得優質蛋白的補充.其次，應盡量控制脂肪的攝入量.因為脂肪可抑制人體的造血功能，高脂肪還可導致腹瀉，消化不良，肥胖病等疾患。

　　1、給予豐富的維生素：飲食結構中維生素的含量豐富，對各類疾病的患者都是適宜的.就貧血病人而言，維生素B1，維生素B12，維生素C和葉酸等是至關重要的.維生素B1的補充，可以通過糧食特別是粗雜糧食物獲得；維生素B12和葉酸，主要來源于動物內臟等食物；維生素C的主要來源，則是各種新鮮的蔬菜和水果。

　　2、應補充微量元素：食用含鐵豐富的食物，幾乎成為貧血病人的常識.值得注意的是，適量補充微量元素銅對糾正貧血也相當重要，不過人體對锏的生理需要量甚微，通過日常飲食即可滿足.但是，如果飲食營養欠佳，而又少食甚至不食蔬菜，就會給糾正貧血帶來不利。

　　3、應少食含鹽食物：貧血病人應少食含鹽食物為好，一旦出現水腫還應暫時禁鹽。

　　一、治療

　　1、積極尋找病因：

　　淋巴瘤引起的AIHA，化療緩解后溶血也糾正。

　　2、腎上腺皮質激素：

　　首選藥物。一般口服潑尼松40～60mg/d。使用足量糖皮質激素達21天而無效，須及時改換其他療法。如口服潑尼松有效，待紅細胞數接近正常后每周減量1次，每次減10mg/d，直至為30mg/d。以后放慢減量速度為每隔1～2周從每天量中減去5mg，直至為10～15mg/d，維持2～3個月，然后再每隔2周在每天量中減去2.5mg。如出現復發，則須回復至先前最后1次有效劑量，至獲得療效為止。如每天至少需20mg潑尼松才能維持血象緩解，應考慮其他療法。僅有15％～20％的患者在撤除糖皮質激素后能獲得長期緩解。

　　3、脾切除：

　　脾臟既是溫抗體型AIHA致敏紅細胞破壞的主要場所，又是產生抗體的器官。如果腎上腺皮質激素無效，或患者須長期應用較大劑量糖皮質激素(潑尼松20mg/d以上)才能維持緩解者，或因糖皮質激素的不良反應明顯無法繼續使用時，均可考慮脾切除。

　　4、免疫抑制劑：

　　應用細胞毒藥物免疫抑制劑的指征：

　　（1）糖皮質激素或切脾不能緩解者；

　　（2）脾切除有禁忌證者；

　　（3）潑尼松每天維持量大于10～20mg者。最常使用的藥物有硫唑嘌呤、環磷酰胺、苯丁酸氮芥(瘤可寧)和甲氨蝶呤等。硫唑嘌呤是較有效的免疫抑制劑，100～150mg/d，口服。根據初步報道約33％的患者有效。硫唑嘌呤要用到10天以上才能顯效，如4周內還未見效應更換藥物。硫唑嘌呤開始口服時同時給小劑量糖皮質激素(潑尼松10～20mg/d)，待血象緩解后先將激素減量以至停用，免疫抑制劑的總療程半年左右。

　　5、其他藥物：

　　達那唑與腎上腺皮質激素合用有協同作用。環孢素也可選用。大劑量靜脈注射人血丙種球蛋白的療效不及特發性血小板減少性紫癜。患者應長期補充葉酸。

　　6、輸血：

　　AIHA患者應盡可能避免輸血(包括成分血)，輸血僅適用于暴發型AIHA、溶血危象，以及極重度貧血短期內可能危及生命者。AIHA輸血后多有嚴重反應，甚至加重溶血，因為紅細胞的自身抗體同樣可破壞輸入的紅細胞。輸血前應嚴格交叉配伍試驗，自身抗體的血型抗原特異性以及體內有無同族抗體等均需在輸血前詳加檢查。

　　溫抗體所針對的血型抗原主要是紅細胞Rh抗原系統，針對Rh系統的主要抗原，有溫抗體Rh抗原的特異性，因此配血時應避開患者溫抗體所針對的血型抗原。

　　血漿置換療法適用于嚴重病例特別是Evans綜合征，但效果是暫時的，無根治作用，因為IgG抗體主要在紅細胞表面，血漿中很少。

　　二、預后

　　溫抗體型AIHA經積極治療，必要時輔以脾切除，不少患者均能控制溶血。一般病例恢復較慢，需要幾個月甚至幾年。根據AIHA的分型，IgG+C3型對紅細胞破壞最嚴重，IgG型居中，而單純C3型的危害最小。近年來由于治療方法改進，病死率已降至46％～64％。